8月30 日，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所胡海嵐研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表了題為《外側(cè)韁核中的βCaMKII介導(dǎo)抑郁癥的核心癥狀》的研究文章。文章通過蛋白定量質(zhì)譜分析，腦區(qū)定點(diǎn)基因表達(dá)，電生理以及行為學(xué)等手段發(fā)現(xiàn)并證明了鈣調(diào)蛋白激酶家族成員βCaMKII在抑郁核心癥狀的形成中起關(guān)鍵作用。
現(xiàn)代社會(huì)中，抑郁癥的發(fā)病率越來越普遍，并且成為影響人類生活最嚴(yán)重的精神疾病之一，但人們對(duì)于抑郁癥的成因一直沒有明確的認(rèn)識(shí)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥的成因主要是大腦在響應(yīng)外界刺激比如壓力時(shí)因?yàn)槟承┓肿蛹凹?xì)胞水平的可塑性變化，最終導(dǎo)致特定大腦環(huán)路的神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生了病理性的改變。近年來，外側(cè)韁核（LHb），作為從前腦邊緣系統(tǒng)向眾多中腦單胺能中心傳遞信息的核心腦區(qū)，被認(rèn)為是研究抑郁癥病理以及治療的關(guān)鍵區(qū)域。神經(jīng)影像學(xué)以及抑郁動(dòng)物模型中的研究表明，在抑郁狀態(tài)下韁核的代謝過度興奮，并且韁核神經(jīng)元的突觸傳遞效率與動(dòng)作電位輸出均出現(xiàn)增強(qiáng)。對(duì)于這些現(xiàn)象背后分子機(jī)制的研究將對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及治療抑郁癥有著非常重要的意義。
在這項(xiàng)研究中，胡海嵐研究組的博士生李坤，周濤首先與美國Scripps 研究所John Yates實(shí)驗(yàn)室的廖魯劍及Catherine Wong合作，使用蛋白定量質(zhì)譜在天生抑郁大鼠模型（由美國Fritz Henn教授提供）的韁核中篩選出了一系列表達(dá)異常的分子，并經(jīng)過western免疫印記技術(shù)確認(rèn)了βCaMKII在抑郁動(dòng)物模型的外側(cè)韁核中表達(dá)顯著上調(diào)。為了進(jìn)一步明確βCaMKII表達(dá)變化與抑郁表型的關(guān)系，李坤與周濤構(gòu)建了高效的病毒載體并在老鼠的外側(cè)韁核進(jìn)行定點(diǎn)注射，結(jié)果表明在外側(cè)韁核過表達(dá)βCaMKII可以誘導(dǎo)正常老鼠在糖水偏好實(shí)驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出快感缺失與行為絕望等抑郁癥的核心癥狀。這一誘導(dǎo)作用具有亞型特異性，因?yàn)檫^表達(dá)CaMKII家族的另一亞型分子?CaMKII并不會(huì)引起抑郁癥狀。電生理記錄顯示，過表達(dá)βCaMKII后外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸傳遞與動(dòng)作電位輸出也明顯增強(qiáng)。反之，如果利用RNA干擾技術(shù)降低抑郁動(dòng)物模型的外側(cè)韁核中βCaMKII的水平，則可以逆轉(zhuǎn)這些動(dòng)物的抑郁行為表型。同時(shí)，降低βCaMKII的激酶活性以及阻斷βCaMKII的下游分子谷氨酸受體GluR1也可以達(dá)到同樣的抗抑郁效果。該研究提示了這樣一種模型，在外側(cè)韁核中βCaMKII的表達(dá)上調(diào)通過促進(jìn)GluR1上膜等變化導(dǎo)致韁核的過度興奮，從而增強(qiáng)了對(duì)下游腦區(qū)腹側(cè)被蓋區(qū)VTA與中縫背核DR的抑制，進(jìn)而導(dǎo)致了快感缺失與行為絕望等抑郁的核心癥狀 (圖1)。這項(xiàng)研究工作結(jié)合了分子、行為和電生理等多層面手段，首次確定了βCaMKII是導(dǎo)致韁核過度興奮和抑郁表型的關(guān)鍵分子，為理解抑郁癥的發(fā)病機(jī)理以及治療抑郁癥的核心癥狀提供了新的視角和分子靶點(diǎn)。
該課題主要由博士生李坤，周濤在胡海嵐研究員指導(dǎo)下共同完成，其他合作者包括技術(shù)員楊忠飛，Roberto Malinow博士（UCSD）等。課題受國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目資助號(hào)：31225010）、科技部973項(xiàng)目和中科院B類先導(dǎo)等項(xiàng)目的資助。
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